2024年01月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了“Submission and Review of Sterility Information in Premarket Notification (510(k)) Submissions for Devices Labeled as Sterile”在上市前通知(510(k))中递交和审查标记为无菌器械的无菌信息指南。

该指南主要更新与澄清了有关灭菌过程的信息。该指南范围仅限于对标记为无菌的器械进行 510(k) 审查，且该器械需要包括基于微生物灭活的工业最终灭菌过程，例如：辐射、湿热、环氧乙烷和新技术灭菌工艺。

FDA提出，近年来收到了越来越多标记为无菌器械的510(k)s申请，其使用的灭菌方法不同于蒸汽、干热、环氧乙烷（EO）、辐射等传统使用的已经确定的方法技术，FDA将最近开发的这种灭菌技术定义为新颖方法，且提出新颖灭菌技术可能对人类健康构成严重威胁。

指南已对已确定的灭菌方法（established methods）和新颖灭菌方法（novel methods）明确了510(k)申请的信息要求。

一，定义

【已确定的灭菌方法Established Sterilization Methods】

1.已确定的A类：

这些方法具有悠久的安全和有效的使用历史，如大量文献、510(K)的许可或上市前批准(PMA)申请的批准，以及令人满意的QS检查可以证明。且有被FDA认可的发展、验证和常规控制的自愿共识标准。

示例：
- 干热
- 固定的刚性灭菌柜装置中的环氧乙烷
- 湿热或蒸汽
- 辐射（例如伽马射线、电子束）
- 汽化过氧化氢 (H2O2)

2.已确定的B类

这些方法没有 FDA 认可的专用共识标准，但有已发布有关开发、验证和常规控制的信息。

示例：
- 臭氧（O₃）
- 柔性袋系统（例如柔性袋系统中的环氧乙烷、扩散法、注射法）

【新型灭菌方法 Novel Sterilization Methods】

这些是新开发的方法，且很少或没有公开的信息，也没有通过 FDA 批准的 510(k) 或批准的 PMA ，对使用此类方法灭菌的器械进行 FDA 灭菌开发和验证数据的全面评估的历史，并且没有 FDA认可的开发、验证和日常控的专门共识标准。新型灭菌方法是 FDA 尚未审查并确定足以有效对器械进行预期用途灭菌的方法。

示例：
- 汽化过乙酸
- 高强度光或脉冲光
- 微波辐射
- 声波
- 紫外光线

二、提交510(k)申请的信息要求

【已确定的灭菌方法Established Sterilization Methods】

1.申办者应确保 510(k) 提交内容包含下述所有信息：
a. 灭菌方法的描述；
b. 灭菌室的描述，如非固定的刚性灭菌柜装置（例如：柔性袋）；
c. 对于已确定的B类灭菌方法，要求如下：
- 如果灭菌器已获得510(k)许可，则需提供510(k)编号以及灭菌器的品牌（即制造商）和型号。此外，提交的材料应说明灭菌器获得许可的周期是否已更改；
- 如果灭菌器未获得510(k)许可，则应予以说明；
- 如果灭菌方法已通过 510(k) 许可或批准使用该方法的器械的 PMA 或 HDE 进行评估，则需先前评估该方法的提交编号或包含此信息的设备主文件的标识。此外，提交的材料应说明先前在已批准或批准的提交材料中评估的周期是否已更改；
d. 灭菌场所；
e. 在辐射灭菌的情况下的辐射剂量；
f. 对于化学灭菌剂（例如 EO、H2O2），器械上残留的灭菌剂残留的最大水平，并解释为什么这些水平对于器械类型和患者接触的预期持续时间在可接受安全范围内。

对于环氧乙烷灭菌情况，CDRH明确了可接受EO残留信息的认可标准版本（“ISO 10993-7，医疗器械生物学评估-第7 部分：环氧乙烷灭菌残留”）。

2.对于灭菌方法，申办者应提供用于验证灭菌周期的方法的描述（例如，半周期法），但不提供验证数据本身。提交的材料还应确定所使用的所有相关共识标准，并确定未满足标准的任何方面。在没有公认标准的情况下，应提交和审查过程的全面描述和完整的验证方案。

3.申办者应说明标记为无菌的器械的无菌保证水平(SAL)为10-6 ，除非该器械仅用于与完整皮肤接触。FDA 建议仅用于与完整皮肤接触的器械应将SAL设置为10-3 。对于与替代 SAL相关的问题，FDA建议直接协商并预提交会议。

4. 热原性测试用于帮助保护患者免受因革兰氏阴性细菌内毒素或其他热原来源（例如材料介导的热原）引起的发热反应的风险。为了解决细菌内毒素的存在，属于以下类别的器械应符合热原限制规范：

- 植入物；

- 直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊液的器械，包括存在类似的全身暴露；

或者标记为非热原的器械。

注意：除非明确可以完全去除热原，否则FDA 建议使用“非热原”或“符合热原限值规格”的表述，而不是“无热原”。此外，对于应符合热原限值规范的器械，FDA建议在标签上注明该器械是非热原。

申办方应提供以下信息：
 a. 用于确定器械符合热原限制规范的方法的描述（例如，细菌内毒素测试（BET），也称为鲎试剂（LAL）测试）；
 b. 一份确认将对每批产品进行内毒素检测的声明，如果没有，则按照FDA 指南的建议，提供有关用于过程检测和/或成品放行的抽样计划的信息；
 c. 确定所选测试的限值；
 d. 支持所选内毒素限值的解释。

5.申办者应提供包装（无菌屏障系统）的描述以及如何保持器械无菌性的描述，以及包装测试方法的描述，但不包括包装测试数据。

【新型灭菌方法 Novel Sterilization Methods】

除了需要满足上述提到的信息外，申办者还应在 510(k) 中为所有新型灭菌方法提供以下信息：
1. 灭菌过程的全面描述；
2. 用于验证灭菌周期的方法（例如半周期法）；
3. 验证方案；
4. 灭菌验证数据。提交的材料还应注明任何适用的已发表的科学文献。对于新型的灭菌方法，FDA 还可能要求基于提交审查的特定器械提供额外信息。